hypothalamic neurons

Hypothalamic vasopressin neurons are neuroendocrine cells which form part of the homeostatic systems that regulate plasma volume and extracellular fluid osmolarity. In response to synaptic inputs encoding osmolarity and changes in plasma volume, they generate complex and dynamically heterogeneous patterns of spikes that in turn trigger secretion of peptide hormone vasopressin from axonal terminals in the posterior pituitary. The thousands of neurons’ secretory signals generate a summed plasma vasopressin signal acting at the kidneys to regulate water loss. Vasopressin is synthesised in the neuronal cell bodies, packaged into vesicles, and transported to large stores at the pituitary terminals. Supported by activity-dependent upregulation of synthesis and transport, these stores can maintain a secretion response for several days of elevated osmolarity, experimentally tested by dehydration or salt loading. However, despite upregulated synthesis, stores gradually decline during sustained challenge, followed by a slow recovery. With no evidence of a store encoding feedback signal, previous simple modelling explained these synthesis dynamics based on activity-dependent upregulation of transcription and mRNA content. Here we integrate this idea into a detailed neuronal model, coupling spiking, secretion, and synthesis to simulate a complete neural system, from physiological input to output, and ask how a distributed neuroendocrine system can maintain hormone supply-demand balance over prolonged challenge without direct feedback from distant hormone stores. The model suggests that mRNA acts as a long-timescale memory of neuronal activity, extending temporal integration beyond spike activity and intracellular Ca 2+ to coordinate synthesis with sustained demand.

نورون‌های وازوپرسین هیپوتالاموس سلول‌های نورواندوکرین هستند که بخشی از سامانه‌های هموستاتیک را تشکیل می‌دهند و حجم پلاسما و اسمولاریته مایع خارج سلولی را تنظیم می‌کنند. در پاسخ به ورودی‌های سیناپسی که اسمولاریته و تغییرات حجم پلاسما را رمزگذاری می‌کنند، این نورون‌ها الگوهای پیچیده و به‌طور پویا ناهمگنی از پتانسیل‌های عمل را ایجاد می‌کنند که به نوبه خود ترشح هورمون پپتیدی وازوپرسین را از پایانه‌های آکسونی در هیپوفیز خلفی تحریک می‌کند. سیگنال‌های ترشحی هزاران نورون، سیگنال وازوپرسین پلاسما را به صورت جمعی ایجاد می‌کند که در کلیه‌ها عمل کرده و اتلاف آب را تنظیم می‌کند. وازوپرسین در جسم سلولی نورونی سنتز، در وزیکول‌ها بسته‌بندی و به ذخایر بزرگ در پایانه‌های هیپوفیز منتقل می‌شود. این ذخایر با حمایت افزایش وابسته به فعالیت سنتز و انتقال، می‌توانند پاسخ ترشحی را برای چندین روز اسمولاریته بالا حفظ کنند که به طور تجربی با دهیدراسیون یا بارگذاری نمک آزمون شده است. با این حال، علی‌رغم افزایش سنتز، ذخایر در طول چالش پایدار به تدریج کاهش یافته و پس از آن بهبودی آهسته رخ می‌دهد. با نبود شواهدی از سیگنال بازخورد رمزگذار ذخیره، مدل‌سازی ساده پیشین این پویایی‌های سنتز را بر اساس افزایش وابسته به فعالیت رونویسی و محتوای mRNA توضیح داده است. در این پژوهش، این ایده را در یک مدل نورونی دقیق ادغام می‌کنیم و با اتصال پتانسیل عمل، ترشح و سنتز، یک سامانه عصبی کامل از ورودی فیزیولوژیک تا خروجی را شبیه‌سازی می‌کنیم و می‌پرسیم چگونه یک سامانه نورواندوکرین توزیع‌شده می‌تواند تعادل عرضه و تقاضای هورمون را در طول چالش طولانی‌مدت بدون بازخورد مستقیم از ذخایر هورمونی دوردست حفظ کند. مدل نشان می‌دهد که mRNA به عنوان حافظه‌ای با مقیاس زمانی طولانی از فعالیت نورونی عمل می‌کند و یکپارچگی زمانی را فراتر از فعالیت پتانسیل عمل و Ca2+ داخل سلولی برای هماهنگی سنتز با تقاضای پایدار گسترش می‌دهد.