Biomarker

Sleep and circadian disturbances in Alzheimer’s disease (AD) affect patients and caregivers, but clinical action depends on the syndrome, measurement, and outcome under consideration. This narrative review links sleep assessment to indication-based care while distinguishing symptomatic benefit, physiological target engagement, and disease modification. A purposive literature search was supplemented by targeted checks of PubMed-indexed and original publisher records through 4 October 2026. Selected studies are described by population, AD ascertainment, comparator, and measured endpoint rather than assigned formal evidence-certainty grades. Actigraphy characterizes behavioral rest–activity patterns; melatonin timing and temperature rhythms address endogenous circadian physiology under controlled conditions. Polysomnography and quantitative electroencephalography characterize respiratory events, sleep architecture, and oscillatory activity. These measurements inform different questions and do not independently assign AD etiology or cognitive-functional stage. Clinical priorities include confirmed obstructive sleep apnea, cognition-adapted insomnia care, irregular sleep timing, medication-related effects, parasomnias, limb symptoms, and excessive daytime sleepiness. Interpretation incorporates hypoxemia, treatment exposure, comorbidity, caregiver support, and competing diagnoses. Randomized sleep benefits remain distinct from observational cognitive associations or exploratory imaging and cerebrospinal fluid changes. Human and animal studies of arousal circuits, protein dynamics, inflammation, and fluid transport provide mechanistic context, with conflicting results interpreted according to the actual experimental endpoint. The review provides a clinically organized account of selected evidence, not a comprehensive treatment ranking. Sleep care and cognitive-etiologic assessment should proceed in parallel, with follow-up matched to patient function, safety, and the specific treatment goal.

Primary insomnia is a common sleep–wake disorder characterized by impaired sleep initiation and maintenance with associated daytime dysfunction, while current pharmacological treatments are often limited by safety and tolerability concerns. This study examined the independent and combined effects of a sensory-mediated non-pharmacological intervention using Viola odorata L. and an oral botanical preparation derived from Papaver somniferum L. seeds in adults with primary insomnia. This exploratory, prospective, randomized, three-arm, component-based integrative trial enrolled 90 participants aged 18–65 years, randomized equally to Viola odorata –based Natūl therapy, Papaver somniferum seed powder, or combination therapy and treated for four weeks. Sleep outcomes—including Insomnia Severity Index (ISI), Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), daytime dysfunction (VAS), and number of nocturnal awakenings—were assessed at baseline and post-intervention and analysed using a per-protocol framework with non-parametric methods. Recurrence rate has been assessed after three months of treatment. All three interventions were associated with significant improvements across all sleep parameters (all p < 0.001), with large within-group effect sizes (r ≈ 0.86 – 0.89). Between-group comparisons of change scores demonstrated significantly greater improvements with combination therapy compared with either monotherapy (η 2 ≈ 0.21–0.26). Viola odorata –based Natūl monotherapy produced improvements comparable to oral Papaver somniferum therapy for most outcomes. No clinically meaningful safety concerns were observed. Sensory-mediated therapy using Viola odorata L. and oral administration of Papaver somniferum L. seeds are effective in the management of primary insomnia, with combination therapy providing additive sustained with less recurrence rate and supporting a graded, personalized integrative treatment approach.

بی‌خوابی اولیه یکی از اختلالات شایع چرخه خواب–بیداری است که با اختلال در شروع و تداوم خواب و همچنین اختلال عملکرد روزانه همراه است، در حالی که درمان‌های دارویی فعلی اغلب به دلیل نگرانی‌های ایمنی و تحمل‌پذیری محدودیت دارند. این مطالعه اثرات مستقل و ترکیبی یک مداخله غیر دارویی مبتنی بر تحریک حسی با استفاده از Viola odorata L. و یک فرآورده گیاهی خوراکی مشتق از دانه‌های Papaver somniferum L. را در بزرگسالان مبتلا به بی‌خوابی اولیه بررسی کرد. این کارآزمایی اکتشافی، آینده‌نگر، تصادفی‌سازی‌شده، سه‌گروهی و مبتنی بر مؤلفه، ۹۰ شرکت‌کننده ۱۸ تا ۶۵ ساله را به طور مساوی به درمان Natūl مبتنی بر Viola odorata، پودر دانه Papaver somniferum یا درمان ترکیبی تخصیص داد و به مدت چهار هفته درمان شدند. پیامدهای خواب شامل شاخص شدت بی‌خوابی (ISI)، شاخص کیفیت خواب پیتسبورگ (PSQI)، اختلال عملکرد روزانه (VAS) و تعداد بیداری‌های شبانه در ابتدا و پس از مداخله ارزیابی و با استفاده از چارچوب per-protocol و روش‌های ناپارامتریک تحلیل شد. نرخ عود سه ماه پس از درمان ارزیابی گردید. هر سه مداخله با بهبود معنادار در تمامی شاخص‌های خواب همراه بودند (همه p < ۰٫۰۰۱)، با اندازه اثر بزرگ درون‌گروهی (r ≈ ۰٫۸۶ – ۰٫۸۹). مقایسه بین‌گروهی تغییر نمرات نشان داد که درمان ترکیبی نسبت به هر یک از مونوتراپی‌ها بهبود معنادار بیشتری ایجاد کرد (η۲ ≈ ۰٫۲۱–۰٫۲۶). مونوتراپی Natūl مبتنی بر Viola odorata بهبودی مشابه با درمان خوراکی Papaver somniferum را در اکثر پیامدها ایجاد کرد. هیچ نگرانی بالینی قابل توجهی از نظر ایمنی مشاهده نشد. درمان مبتنی بر تحریک حسی با Viola odorata L. و مصرف خوراکی دانه‌های Papaver somniferum L. در مدیریت بی‌خوابی اولیه مؤثر است و درمان ترکیبی با کاهش نرخ عود، اثربخشی افزاینده و پایدار را فراهم می‌کند و از رویکرد درمانی یکپارچه، تدریجی و شخصی‌سازی‌شده حمایت می‌کند.

Nicole Lovato, Robert Adams; Insomnia with objective short sleep duration: A biomarker for mortality risk, not yet a mandate for practice, Sleep, , zsag255

نیکول لوواتو، رابرت آدامز؛ بی‌خوابی با مدت خواب کوتاه عینی: یک زیست‌نشانگر برای خطر مرگ‌ومیر، اما هنوز ضرورتی برای عمل بالینی نیست، Sleep، zsag255

BACKGROUND: Digital handwriting distinguishes PD patients from healthy controls but is rarely assessed quantitatively. OBJECTIVES: To evaluate digital handwriting as an objective tool to assess motor impairment, dopaminergic response, and progression in PD. METHODS: Participants (Healthy Controls, n = 52; De Novo PD Patients assessed at baseline and after 7 weeks, n = 50; PD Patients in OFF-ON states following inhaled levodopa, n = 26; PD Progression Patients, n = 60) wrote a standard sentence on a digitizing tablet. RESULTS: De Novo PD Patients showed reduced handwriting speed and increased in-air time. Acute dopaminergic stimulation in OFF-ON states was associated with shorter in-surface and in-air time. Longer disease duration was associated with increased variability in speed and acceleration. Higher MDS-UPDRS Part III scores were associated with lower speed and acceleration. CONCLUSIONS: Digital handwriting is an objective digital biomarker for quantifying PD dysgraphia and its response to dopaminergic treatment.

زمینه: دست‌نویسی دیجیتال بیماران مبتلا به پارکینسون (PD) را از افراد سالم متمایز می‌کند، اما به‌ندرت به‌صورت کمی ارزیابی می‌شود. اهداف: ارزیابی دست‌نویسی دیجیتال به‌عنوان ابزاری عینی برای سنجش نقص حرکتی، پاسخ دوپامینرژیک و پیشرفت بیماری در PD. روش‌ها: شرکت‌کنندگان (گروه کنترل سالم، n = ۵۲؛ بیماران De Novo PD ارزیابی‌شده در ابتدا و پس از ۷ هفته، n = ۵۰؛ بیماران PD در وضعیت‌های OFF-ON پس از مصرف لوودوپای استنشاقی، n = ۲۶؛ بیماران PD با پیشرفت بیماری، n = ۶۰) یک جمله استاندارد را روی تبلت دیجیتال نوشتند. نتایج: بیماران De Novo PD کاهش سرعت دست‌نویسی و افزایش زمان در هوا را نشان دادند. تحریک حاد دوپامینرژیک در وضعیت‌های OFF-ON با کاهش زمان روی سطح و زمان در هوا همراه بود. مدت زمان طولانی‌تر بیماری با افزایش واریانس سرعت و شتاب همراه بود. نمرات بالاتر MDS-UPDRS بخش III با سرعت و شتاب پایین‌تر ارتباط داشت. نتیجه‌گیری: دست‌نویسی دیجیتال یک زیست‌نشانگر دیجیتال عینی برای کمی‌سازی دیس‌گرافیای PD و پاسخ آن به درمان دوپامینرژیک است.

Synaptic plasticity refers to the fundamental process through which synaptic connections become stronger or weaker in response to experience, thereby forming the basis of learning and memory. Disruption of this process is increasingly regarded as a common underlying mechanism of several cognitive and neuropsychiatric disorders, including Alzheimer’s disease, major depressive disorder, schizophrenia, and cognitive aging. This review focuses on synaptic plasticity as a unifying framework that connects neuropathological cognitive disorders to emerging neuropharmacological strategies, with particular attention to clinical translation and precision medicine approaches. The review has three interrelated aims: (i) to clarify the molecular mechanisms that regulate synaptic plasticity, (ii) to investigate how these mechanisms become dysregulated in cognitive disorders, and (iii) to evaluate emerging pharmacological strategies targeting synaptic plasticity for cognitive enhancement. Among the areas receiving special attention are glutamatergic and GABAergic neurotransmission, neurotrophic signaling pathways such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF), intracellular cascades including mechanistic target of rapamycin (mTOR) and cyclic adenosine monophosphate (cAMP) response element-binding protein (CREB), and epigenetic regulators. With respect to their effects on long-term potentiation, synaptogenesis, and neural circuit function, novel therapeutic agents, including ampakines, N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor modulators, and allosteric gamma-aminobutyric acid (GABA) receptor modulators, are also assessed in this review. In both healthy individuals and disease populations, the review further considers the cognitive and neuroplastic effects of nootropics, psychedelics, and other neuromodulatory compounds. As key enablers of translational progress, the review highlights recent advances in brain-penetrant and target-selective agents, as well as improvements in drug delivery systems and biomarker development. This review aims to provide a comprehensive framework for developing safer, more effective, and more precise interventions for cognitive impairment by integrating neurobiological mechanisms, neuropathological insights, and therapeutic innovation.

پلاستیسیتی سیناپسی به فرایند بنیادی‌ای اشاره دارد که طی آن اتصالات سیناپسی در پاسخ به تجربه قوی‌تر یا ضعیف‌تر می‌شوند و بدین ترتیب، اساس یادگیری و حافظه را تشکیل می‌دهند. اختلال در این فرایند به طور فزاینده‌ای به عنوان یک سازوکار زیربنایی مشترک در چندین اختلال شناختی و نوروسایکیتریک، از جمله بیماری آلزایمر، اختلال افسردگی اساسی، اسکیزوفرنی و پیری شناختی در نظر گرفته می‌شود. این مرور بر پلاستیسیتی سیناپسی به عنوان یک چارچوب وحدت‌بخش که اختلالات شناختی نوروپاتولوژیک را به راهبردهای نوین نوروفارماکولوژیک پیوند می‌دهد، با تأکید ویژه بر ترجمه بالینی و رویکردهای پزشکی دقیق، تمرکز دارد. این مرور سه هدف مرتبط را دنبال می‌کند: (i) تبیین سازوکارهای مولکولی تنظیم‌کننده پلاستیسیتی سیناپسی، (ii) بررسی چگونگی اختلال این سازوکارها در اختلالات شناختی، و (iii) ارزیابی راهبردهای نوین دارویی هدف‌گیری‌کننده پلاستیسیتی سیناپسی برای ارتقای شناختی. از جمله حوزه‌هایی که توجه ویژه‌ای به آن‌ها شده است، انتقال‌دهندگی گلوتاماترژیک و گابائرژیک، مسیرهای سیگنالینگ نوروتروفیک مانند عامل نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF)، مسیرهای درون‌سلولی از جمله هدف مکانیکی راپامایسین (mTOR) و پروتئین متصل‌شونده به عنصر پاسخ‌دهنده آدنوزین مونوفسفات حلقوی (CREB)، و تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک هستند. با توجه به اثرات آن‌ها بر تقویت طولانی‌مدت، سیناپتوژنز و عملکرد مدارهای عصبی، عوامل درمانی نوین از جمله آمپاکین‌ها، تعدیل‌کننده‌های گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDA) و تعدیل‌کننده‌های آلوستریک گیرنده گاما-آمینوبوتیریک اسید (GABA) نیز در این مرور ارزیابی شده‌اند. در افراد سالم و جمعیت‌های مبتلا به بیماری، این مرور همچنین به اثرات شناختی و نورولاستیک نوتروپیک‌ها، سایکدلیک‌ها و سایر ترکیبات نورومدولاتور می‌پردازد. به عنوان عوامل کلیدی پیش‌برنده پیشرفت ترجمه‌ای، این مرور به پیشرفت‌های اخیر در عوامل نفوذپذیر به مغز و هدف‌گزین، همچنین بهبود سامانه‌های انتقال دارو و توسعه زیست‌نشانگرها اشاره می‌کند. این مرور با ادغام سازوکارهای نوروبیولوژیک، بینش‌های نوروپاتولوژیک و نوآوری درمانی، چارچوبی جامع برای توسعه مداخلات ایمن‌تر، مؤثرتر و دقیق‌تر برای اختلال شناختی ارائه می‌دهد.