pleiotropy

Insomnia is a prevalent sleep disorder with growing evidence implicating immune and inflammatory processes. Elevated C-reactive protein (CRP), a marker of systemic inflammation, is frequently observed in individuals with poor sleep, yet the genetic basis of this relationship remains unclear. This study aims to characterize the shared genetic architecture between insomnia and CRP using large-scale genomic data. CRP levels were significantly elevated in 130 611 individuals with insomnia compared with 327 375 controls in the UK Biobank. Genome-wide genetic correlation, pleiotropic analysis, colocalization, Mendelian randomization (MR), and functional annotation were used to characterize shared genetic architecture and biological pathways. Insomnia and CRP showed a significant positive genetic correlation. We identified 125 pleiotropic loci jointly associated with insomnia and CRP. Functional annotation implicated chromatin organization and nucleosome assembly, while pathway analyses highlighted immune signaling, cellular senescence, and programmed cell death. Colocalization analysis provided support for shared causal variants at six loci in or near APOE, HLA-B, NLGN1, AK5/DNAJB4, FAM114A2/GRIA1, and SATB1. Bidirectional MR provided stronger evidence for a directional relationship from insomnia liability to elevated CRP than in the reverse direction. This study uncovers shared genetic mechanisms linking insomnia and systemic inflammation. The directional genetic relationship from insomnia liability to elevated CRP suggests that sleep dysfunction may contribute to inflammatory processes.

بی‌خوابی یکی از اختلالات شایع خواب است که شواهد فزاینده‌ای نقش فرایندهای ایمنی و التهابی را در آن نشان می‌دهد. سطوح بالای پروتئین واکنشی C (CRP) که نشانگر التهاب سیستمیک است، اغلب در افراد دارای خواب ضعیف مشاهده می‌شود، اما مبنای ژنتیکی این رابطه همچنان نامشخص باقی مانده است. هدف این مطالعه، توصیف معماری ژنتیکی مشترک بین بی‌خوابی و CRP با استفاده از داده‌های ژنومی در مقیاس بزرگ است. سطوح CRP در ۱۳۰٬۶۱۱ فرد مبتلا به بی‌خوابی نسبت به ۳۲۷٬۳۷۵ فرد کنترل در بانک زیستی بریتانیا به طور معناداری بالاتر بود. برای توصیف معماری ژنتیکی مشترک و مسیرهای زیستی، از همبستگی ژنتیکی در سراسر ژنوم، تحلیل پلئوتروپیک، هم‌مکانی، رندوم‌سازی مندلی (MR) و حاشیه‌نویسی عملکردی استفاده شد. بی‌خوابی و CRP همبستگی ژنتیکی مثبت و معناداری نشان دادند. ما ۱۲۵ جایگاه پلئوتروپیک شناسایی کردیم که به طور مشترک با بی‌خوابی و CRP مرتبط بودند. حاشیه‌نویسی عملکردی به سازماندهی کروماتین و مونتاژ نوکلئوزوم اشاره داشت، در حالی که تحلیل مسیرها بر سیگنالینگ ایمنی، پیری سلولی و مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول تأکید کرد. تحلیل هم‌مکانی از وجود واریانت‌های علّی مشترک در شش جایگاه در یا نزدیک APOE، HLA-B، NLGN1، AK5/DNAJB4، FAM114A2/GRIA1 و SATB1 حمایت کرد. رندوم‌سازی مندلی دوسویه شواهد قوی‌تری برای رابطه جهت‌دار از استعداد بی‌خوابی به افزایش CRP نسبت به جهت معکوس ارائه داد. این مطالعه سازوکارهای ژنتیکی مشترک مرتبط‌کننده بی‌خوابی و التهاب سیستمیک را آشکار می‌کند. رابطه ژنتیکی جهت‌دار از استعداد بی‌خوابی به افزایش CRP نشان می‌دهد که اختلال خواب ممکن است به فرایندهای التهابی کمک کند.

The underlying mechanisms linking childhood maltreatment (CM) to adverse health outcomes are unclear. Here, we estimated CM pleiotropy across human phenome, also assessing the role of socioeconomic factors. Specifically, we performed a phenome-wide association study (PheWAS) of CM-associated loci using electronic health records and genetic data from the All of Us Research Program (N = 98,551), FinnGen Project (N = 377,277), and Million Veteran Program (N = 449,042). To characterize CM pleiotropy, we also conducted genetic correlation (rg), latent causal variable analysis (LCV), and bidirectional Mendelian randomization (MR) analyses. Additionally, multi-trait conditional and joint analysis and multivariate MR (MVMR) were performed to estimate whether genetically inferred CM associations are partially explained by household income (HI, a proxy for socioeconomic factors). PheWAS revealed CM loci associations with 66 medical outcomes (p < 2.76 × 10 −6 ), including psychiatric, musculoskeletal, circulatory, neurologic, and respiratory conditions. Similarly, we observed 285 CM genetic correlations (p < 3.24 × 10 −5 ) with a range of medical domains. Among them, emotional disorders starting during childhood or adolescence showed the highest CM genetic overlap (rg=0.75). LCV analysis revealed CM genetic relationships with musculoskeletal, metabolic, respiratory, and eye-related outcomes. For these, MR analyses highlighted bidirectional and heterogeneous effects possibly due to dynastic confounders, and MVMR showed a reduced effect of CM genetic liability after accounting for HI. In conclusion, different pleiotropic mechanisms likely contribute to CM relationships with several health domains, which appear to be at least partially explained by socioeconomic factors.

سازوکارهای زیربنایی که بدرفتاری دوران کودکی (CM) را به پیامدهای نامطلوب سلامت مرتبط می‌کنند، هنوز به‌روشنی مشخص نشده‌اند. در این پژوهش، پلیوتروپی CM در سراسر فنوم انسانی برآورد شد و همچنین نقش عوامل اجتماعی‌اقتصادی مورد ارزیابی قرار گرفت. به طور مشخص، مطالعه انجمنی فنوم‌گسترده (PheWAS) بر روی جایگاه‌های مرتبط با CM با استفاده از پرونده‌های الکترونیک سلامت و داده‌های ژنتیکی از برنامه پژوهشی All of Us (N = 98,551)، پروژه FinnGen (N = 377,277) و برنامه Million Veteran (N = 449,042) انجام شد. برای توصیف پلیوتروپی CM، همبستگی ژنتیکی (rg)، تحلیل متغیر علّی نهفته (LCV) و تحلیل‌های تصادفی‌سازی مندلی دوطرفه (MR) نیز صورت گرفت. افزون بر این، تحلیل شرطی و مشترک چندصفتی و تصادفی‌سازی مندلی چندمتغیره (MVMR) برای برآورد این‌که آیا ارتباطات استنباط‌شده ژنتیکی CM تا حدی توسط درآمد خانوار (HI، به عنوان نماینده‌ای برای عوامل اجتماعی‌اقتصادی) تبیین می‌شود، انجام شد. PheWAS ارتباط جایگاه‌های CM را با ۶۶ پیامد پزشکی (p < 2.76 × 10 −6) از جمله اختلالات روان‌پزشکی، اسکلتی‌عضلانی، گردش خون، عصبی و تنفسی نشان داد. به طور مشابه، ۲۸۵ همبستگی ژنتیکی CM (p < 3.24 × 10 −5) با دامنه‌ای از حوزه‌های پزشکی مشاهده شد. در میان آن‌ها، اختلالات هیجانی آغازشونده در دوران کودکی یا نوجوانی بیشترین همپوشانی ژنتیکی با CM را نشان دادند (rg=0.75). تحلیل LCV روابط ژنتیکی CM با پیامدهای اسکلتی‌عضلانی، متابولیک، تنفسی و مرتبط با چشم را آشکار ساخت. برای این موارد، تحلیل‌های MR اثرات دوطرفه و ناهمگن را که احتمالاً ناشی از عوامل مخدوش‌کننده سلسله‌ای هستند، برجسته کرد و MVMR کاهش اثر استعداد ژنتیکی CM پس از لحاظ درآمد خانوار را نشان داد. در نتیجه، به نظر می‌رسد سازوکارهای پلیوتروپیک متفاوتی در روابط CM با چندین حوزه سلامت نقش دارند که این روابط دست‌کم تا حدی توسط عوامل اجتماعی‌اقتصادی تبیین می‌شوند.