Translational Psychiatry

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a highly debilitating and often chronic condition. A large percentage of patients do not respond to first-line treatments with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) or cognitive behavioral therapy (CBT), underscoring the need for novel therapeutic approaches. In this context, promising innovative treatments have recently emerged for OCD; these include pharmacological options such as ketamine and psilocybin—which may exert rapid-acting effects—as well as neuromodulatory treatments such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and deep brain stimulation (DBS). In addition, growing evidence links early life stress with neuroinflammatory pathways and dysregulation of the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis in OCD, opening novel treatment targets. While preliminary clinical trials of novel rapid-acting substances in OCD are encouraging, results are mixed and evidence of repeated dosing is scarce. This narrative review synthesizes current evidence on rapid-acting and neuromodulatory treatments for OCD, with a particular focus on stress-related mechanisms, offering new therapeutic possibilities as well as avenues for future research.

اختلال وسواس فکری-عملی یک وضعیت بسیار ناتوان‌کننده و اغلب مزمن است. درصد بالایی از بیماران به درمان‌های خط اول با مهارکننده‌های بازجذب سروتونین انتخابی (SSRIs) یا درمان شناختی-رفتاری (CBT) پاسخ نمی‌دهند که این امر بر نیاز به رویکردهای درمانی نوین تأکید دارد. در این زمینه، درمان‌های نوآورانه و امیدبخشی اخیراً برای اختلال وسواس فکری-عملی مطرح شده‌اند؛ این درمان‌ها شامل گزینه‌های دارویی مانند کتامین و سیلوسایبین—که ممکن است اثرات سریع‌الظهور داشته باشند—و همچنین درمان‌های نوروماژولاتوری مانند تحریک مغناطیسی ترانس‌کرانیال تکرارشونده (rTMS) و تحریک عمقی مغز (DBS) هستند. علاوه بر این، شواهد فزاینده‌ای ارتباط استرس اوایل زندگی با مسیرهای نوروانفلاماتوری و اختلال در محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) را در اختلال وسواس فکری-عملی نشان می‌دهد که اهداف درمانی جدیدی را مطرح می‌کند. اگرچه کارآزمایی‌های بالینی مقدماتی مواد سریع‌الاثر نوین در اختلال وسواس فکری-عملی امیدبخش هستند، اما نتایج متناقض بوده و شواهد اندکی در مورد دوزهای مکرر وجود دارد. این مرور روایتی، شواهد فعلی درباره درمان‌های سریع‌الاثر و نوروماژولاتوری برای اختلال وسواس فکری-عملی را با تمرکز ویژه بر سازوکارهای مرتبط با استرس مرور می‌کند و امکانات درمانی جدید و مسیرهایی برای پژوهش‌های آینده ارائه می‌دهد.

Associations between obsessive-compulsive disorder (OCD) and cortical thickness (CTh) deficits have been inconsistent, and underlying candidate molecular correlates remain poorly understood. To address this, our study aims to investigate CTh alterations in OCD, evaluate potential clinical and methodological confounding factors, and explore the spatial associations of CTh alterations with molecular profiles. A meta-analysis comparing CTh differences between OCD patients and healthy controls was conducted, followed by subgroup and meta-regression analyses to evaluate the impact of clinical and methodological variables. Spatial associations between CTh differences in OCD and gene transcriptomic and neurotransmitter profiles were assessed. The results of meta-analysis revealed that OCD patients exhibited CTh deficits in left posterior cingulate cortex (PCC), left anterior cingulate cortex (ACC), and right pars opercularis compared with controls, although the left ACC cluster showed significant publication bias. Subgroup analyses demonstrated additional thinning in left inferior parietal lobule and right PCC in medicated and comorbid groups. Correlation analyses indicated that CTh alterations in OCD were associated with genes enriched in synaptic signaling and organization, which were highly expressed in excitatory neurons, inhibitory neurons, and glial cells, implicated in excitatory/inhibitory balance and signaling transmission efficiency. CTh alterations in OCD were also linked to multiple neurotransmitter systems, including mainly glutamate, 5-hydroxytryptamine, dopamine, and gamma-aminobutyric acid. Taken together, these findings suggest that OCD is associated with CTh deficits in regions affiliated with default mode and cingulo-opercular networks, which are influenced by medication and comorbidity, and these CTh alterations show spatial associations with genetic and neurotransmitter profiles primarily involving synaptic/glutamatergic pathways, providing hypothesis-generating insights into the neurobiological correlates of OCD.

ارتباطات میان اختلال وسواس فکری-عملی (OCD) و کاهش ضخامت قشری (CTh) ناسازگار بوده و همبسته‌های مولکولی پیشنهادی آن همچنان به‌خوبی شناخته نشده‌اند. به‌منظور رفع این ابهام، مطالعه حاضر با هدف بررسی تغییرات ضخامت قشری در OCD، ارزیابی عوامل بالینی و روش‌شناختی مخدوش‌کننده احتمالی، و کاوش ارتباطات فضایی تغییرات ضخامت قشری با پروفایل‌های مولکولی انجام شد. یک فراتحلیل برای مقایسه تفاوت‌های ضخامت قشری بین بیماران OCD و افراد سالم انجام شد و پس از آن تحلیل‌های زیرگروه و فراتحلیل رگرسیونی جهت ارزیابی تأثیر متغیرهای بالینی و روش‌شناختی صورت گرفت. ارتباطات فضایی بین تفاوت‌های ضخامت قشری در OCD و پروفایل‌های ژن ترنسکریپتومیک و انتقال‌دهنده‌های عصبی ارزیابی شد. نتایج فراتحلیل نشان داد که بیماران OCD نسبت به گروه کنترل کاهش ضخامت قشری در قشر سینگولیت خلفی چپ (PCC)، قشر سینگولیت قدامی چپ (ACC)، و پارس اپرکولاریس راست داشتند، هرچند خوشه ACC چپ سوگیری انتشار معناداری نشان داد. تحلیل‌های زیرگروه نازک‌شدگی اضافی در لوب جداری تحتانی چپ و PCC راست را در گروه‌های دارویی و همبود نشان داد. تحلیل‌های همبستگی نشان داد که تغییرات ضخامت قشری در OCD با ژن‌هایی که در سیگنال‌دهی و سازمان‌دهی سیناپسی غنی شده‌اند و در نورون‌های تحریکی، نورون‌های مهاری و سلول‌های گلیال به‌طور بالایی بیان می‌شوند و در تعادل تحریکی/مهاری و کارایی انتقال سیگنال نقش دارند، مرتبط است. تغییرات ضخامت قشری در OCD همچنین با چندین سیستم انتقال‌دهنده عصبی، عمدتاً گلوتامات، ۵-هیدروکسی‌تریپتامین، دوپامین و گاما-آمینوبوتیریک اسید مرتبط بود. در مجموع، این یافته‌ها نشان می‌دهد که OCD با کاهش ضخامت قشری در نواحی مرتبط با شبکه حالت پیش‌فرض و شبکه سینگولو-اپرکولار همراه است که تحت تأثیر دارو و همبود قرار می‌گیرند و این تغییرات ضخامت قشری ارتباطات فضایی با پروفایل‌های ژنتیکی و انتقال‌دهنده عصبی عمدتاً درگیر در مسیرهای سیناپسی/گلوتاماترژیک نشان می‌دهد و بینش‌هایی فرضیه‌ساز درباره همبسته‌های نوروبیولوژیک OCD فراهم می‌کند.

The underlying mechanisms linking childhood maltreatment (CM) to adverse health outcomes are unclear. Here, we estimated CM pleiotropy across human phenome, also assessing the role of socioeconomic factors. Specifically, we performed a phenome-wide association study (PheWAS) of CM-associated loci using electronic health records and genetic data from the All of Us Research Program (N = 98,551), FinnGen Project (N = 377,277), and Million Veteran Program (N = 449,042). To characterize CM pleiotropy, we also conducted genetic correlation (rg), latent causal variable analysis (LCV), and bidirectional Mendelian randomization (MR) analyses. Additionally, multi-trait conditional and joint analysis and multivariate MR (MVMR) were performed to estimate whether genetically inferred CM associations are partially explained by household income (HI, a proxy for socioeconomic factors). PheWAS revealed CM loci associations with 66 medical outcomes (p < 2.76 × 10 −6 ), including psychiatric, musculoskeletal, circulatory, neurologic, and respiratory conditions. Similarly, we observed 285 CM genetic correlations (p < 3.24 × 10 −5 ) with a range of medical domains. Among them, emotional disorders starting during childhood or adolescence showed the highest CM genetic overlap (rg=0.75). LCV analysis revealed CM genetic relationships with musculoskeletal, metabolic, respiratory, and eye-related outcomes. For these, MR analyses highlighted bidirectional and heterogeneous effects possibly due to dynastic confounders, and MVMR showed a reduced effect of CM genetic liability after accounting for HI. In conclusion, different pleiotropic mechanisms likely contribute to CM relationships with several health domains, which appear to be at least partially explained by socioeconomic factors.

سازوکارهای زیربنایی که بدرفتاری دوران کودکی (CM) را به پیامدهای نامطلوب سلامت مرتبط می‌کنند، هنوز به‌روشنی مشخص نشده‌اند. در این پژوهش، پلیوتروپی CM در سراسر فنوم انسانی برآورد شد و همچنین نقش عوامل اجتماعی‌اقتصادی مورد ارزیابی قرار گرفت. به طور مشخص، مطالعه انجمنی فنوم‌گسترده (PheWAS) بر روی جایگاه‌های مرتبط با CM با استفاده از پرونده‌های الکترونیک سلامت و داده‌های ژنتیکی از برنامه پژوهشی All of Us (N = 98,551)، پروژه FinnGen (N = 377,277) و برنامه Million Veteran (N = 449,042) انجام شد. برای توصیف پلیوتروپی CM، همبستگی ژنتیکی (rg)، تحلیل متغیر علّی نهفته (LCV) و تحلیل‌های تصادفی‌سازی مندلی دوطرفه (MR) نیز صورت گرفت. افزون بر این، تحلیل شرطی و مشترک چندصفتی و تصادفی‌سازی مندلی چندمتغیره (MVMR) برای برآورد این‌که آیا ارتباطات استنباط‌شده ژنتیکی CM تا حدی توسط درآمد خانوار (HI، به عنوان نماینده‌ای برای عوامل اجتماعی‌اقتصادی) تبیین می‌شود، انجام شد. PheWAS ارتباط جایگاه‌های CM را با ۶۶ پیامد پزشکی (p < 2.76 × 10 −6) از جمله اختلالات روان‌پزشکی، اسکلتی‌عضلانی، گردش خون، عصبی و تنفسی نشان داد. به طور مشابه، ۲۸۵ همبستگی ژنتیکی CM (p < 3.24 × 10 −5) با دامنه‌ای از حوزه‌های پزشکی مشاهده شد. در میان آن‌ها، اختلالات هیجانی آغازشونده در دوران کودکی یا نوجوانی بیشترین همپوشانی ژنتیکی با CM را نشان دادند (rg=0.75). تحلیل LCV روابط ژنتیکی CM با پیامدهای اسکلتی‌عضلانی، متابولیک، تنفسی و مرتبط با چشم را آشکار ساخت. برای این موارد، تحلیل‌های MR اثرات دوطرفه و ناهمگن را که احتمالاً ناشی از عوامل مخدوش‌کننده سلسله‌ای هستند، برجسته کرد و MVMR کاهش اثر استعداد ژنتیکی CM پس از لحاظ درآمد خانوار را نشان داد. در نتیجه، به نظر می‌رسد سازوکارهای پلیوتروپیک متفاوتی در روابط CM با چندین حوزه سلامت نقش دارند که این روابط دست‌کم تا حدی توسط عوامل اجتماعی‌اقتصادی تبیین می‌شوند.

Developmental dyslexia (DD) impacts learning achievement and psychosocial development and is associated with various environmental factors and also genetic factors. Here, we conducted a multi-center case-control study by screening 29,820 primary school students between 2–6 grades in four cities in China and enrolled 948 dyslexia cases who meet the criteria of dyslexia and 948 controls with matching age and sex. We comprehensively investigated the environmental factors using the eXtreme Gradient Boosting (XGBoost) machine learning model and Shapley additive explanations (SHAP) algorithm. The most important risk factors in dyslexia are the proactive learning habit, the age of child’s literacy, maternal education level, out-migrant workers, and prolonged screen exposure during pregnancy. The home literacy environment accounted for most of the variance within both groups. Then we examined shared polygenic risks between DD, attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorders, schizophrenia, major depressive disorder, and bipolar disorder using polygenic risk score (PRS) analyses. The results showed that the highest PRS DD quartile had a 2.13-fold risk than the lowest quartile with risk factors adjusted (95% CI: 1.08, 4.18). The individuals with the highest PRS ASD quartile and PRS SCZ quartile (OR: 2.13; 95% CI: 1.14, 3.98 and OR: 2.41; 95% CI: 1.23, 4.72) were associated with increasing dyslexia risks. This study identified the importance of screening personalized environmental factors among dyslexia and highlighted the shared genetic architecture between dyslexia and other disorders. These findings offered novel insight into the etiology of dyslexia, contributing to the advancement of early prevention strategies.

نارساخوانی رشدی (DD) بر پیشرفت تحصیلی و رشد روانی‌اجتماعی تأثیر می‌گذارد و با عوامل محیطی گوناگون و همچنین عوامل ژنتیکی مرتبط است. در این پژوهش، یک مطالعه مورد-شاهدی چندمرکزی با غربالگری ۲۹٬۸۲۰ دانش‌آموز ابتدایی پایه دوم تا ششم در چهار شهر چین انجام شد و ۹۴۸ مورد نارساخوانی که معیارهای نارساخوانی را داشتند و ۹۴۸ فرد کنترل با تطبیق سن و جنسیت وارد مطالعه شدند. عوامل محیطی به طور جامع با استفاده از مدل یادگیری ماشین eXtreme Gradient Boosting (XGBoost) و الگوریتم Shapley additive explanations (SHAP) بررسی شد. مهم‌ترین عوامل خطر در نارساخوانی شامل عادت یادگیری فعال، سن سوادآموزی کودک، سطح تحصیلات مادر، کارگران مهاجر و مواجهه طولانی‌مدت با صفحه‌نمایش در دوران بارداری بودند. محیط سوادآموزی خانه بیشترین واریانس را در هر دو گروه توضیح داد. سپس ریسک‌های چندژنی مشترک بین DD، اختلال نقص توجه/بیش‌فعالی، اختلالات طیف اوتیسم، اسکیزوفرنی، اختلال افسردگی اساسی و اختلال دوقطبی با استفاده از تحلیل امتیاز ریسک چندژنی (PRS) بررسی شد. نتایج نشان داد که بالاترین چارک PRS DD نسبت به پایین‌ترین چارک، ۲٫۱۳ برابر ریسک بیشتری داشت (با تعدیل عوامل خطر؛ ۹۵٪ CI: ۱٫۰۸، ۴٫۱۸). افرادی که در بالاترین چارک PRS ASD و PRS SCZ قرار داشتند (OR: ۲٫۱۳؛ ۹۵٪ CI: ۱٫۱۴، ۳٫۹۸ و OR: ۲٫۴۱؛ ۹۵٪ CI: ۱٫۲۳، ۴٫۷۲) با افزایش ریسک نارساخوانی مرتبط بودند. این مطالعه اهمیت غربالگری عوامل محیطی شخصی‌سازی‌شده در نارساخوانی را شناسایی کرد و معماری ژنتیکی مشترک بین نارساخوانی و سایر اختلالات را برجسته ساخت. این یافته‌ها بینش جدیدی در زمینه اتیولوژی نارساخوانی ارائه داده و به پیشرفت راهبردهای پیشگیری زودهنگام کمک می‌کند.