HEXIM1

Sleep has been linked to brain waste clearance and glymphatic/perivascular transport, yet whether insomnia shares genetic architecture with perivascular diffusivity remains unclear. Here we show that insomnia liability and diffusion tensor imaging measures along the perivascular space have little genome-wide genetic correlation but converge locally at chromosome 17q21.31. Polygenic enrichment, conjunctional false discovery rate, and Bayesian colocalization analyses support shared statistical signals in this region, which contains the MAPT inversion locus. Transcriptome-wide, gene-level fine-mapping, and summary-data Mendelian randomization analyses prioritize HEXIM1, ACBD4, EFTUD2, and MAPT. Tissue, cell-type, spatial transcriptomic, and sleep-perturbation analyses place these candidates in neuronal, glial, immune, vascular, and perivascular contexts, with effects varying by brain region and imaging phenotype. Together, these findings support localized genetic convergence rather than a genome-wide shared architecture and provide biological context for future studies of perivascular imaging phenotypes and neurodegeneration-related processes. Insomnia and MRI-derived perivascular diffusivity show little genome-wide genetic correlation but converge locally at 17q21.31, highlighting HEXIM1, ACBD4, EFTUD2 and MAPT.

خواب با پاک‌سازی ضایعات مغزی و انتقال گلیمفاتیک/پری‌عروقی مرتبط است، اما اینکه آیا بی‌خوابی معماری ژنتیکی مشترکی با نفوذپذیری پری‌عروقی دارد یا خیر، همچنان نامشخص است. در این پژوهش نشان داده‌ایم که استعداد ابتلا به بی‌خوابی و سنجش‌های تصویربرداری تنسور انتشار در امتداد فضای پری‌عروقی، همبستگی ژنتیکی گسترده‌ای در سراسر ژنوم ندارند اما به طور موضعی در کروموزوم 17q21.31 همگرا می‌شوند. تحلیل‌های غنی‌سازی چندژنی، نرخ کشف کاذب مشترک و هم‌موضعی‌سازی بیزی از سیگنال‌های آماری مشترک در این ناحیه که جایگاه وارونگی MAPT را در بر می‌گیرد، حمایت می‌کنند. تحلیل‌های ترنسکریپتومیک در سراسر ژنوم، ریزنگاری در سطح ژن و رندومیزاسیون مندلی با داده‌های خلاصه، ژن‌های HEXIM1، ACBD4، EFTUD2 و MAPT را اولویت‌بندی می‌کنند. تحلیل‌های بافتی، نوع سلولی، ترنسکریپتومیک فضایی و اختلال خواب این ژن‌های کاندید را در زمینه‌های نورونی، گلیال، ایمنی، عروقی و پری‌عروقی قرار می‌دهند و اثرات آن‌ها بسته به ناحیه مغزی و فنوتیپ تصویربرداری متفاوت است. این یافته‌ها از همگرایی ژنتیکی موضعی به جای معماری مشترک ژنتیکی در سراسر ژنوم حمایت می‌کند و زمینه زیستی لازم را برای مطالعات آینده در زمینه فنوتیپ‌های تصویربرداری پری‌عروقی و فرایندهای مرتبط با نورودژنراسیون فراهم می‌سازد. بی‌خوابی و نفوذپذیری پری‌عروقی مشتق‌شده از MRI همبستگی ژنتیکی گسترده‌ای ندارند اما به طور موضعی در 17q21.31 همگرا می‌شوند و ژن‌های HEXIM1، ACBD4، EFTUD2 و MAPT را برجسته می‌سازند.