colocalization

Insomnia is a prevalent sleep disorder with growing evidence implicating immune and inflammatory processes. Elevated C-reactive protein (CRP), a marker of systemic inflammation, is frequently observed in individuals with poor sleep, yet the genetic basis of this relationship remains unclear. This study aims to characterize the shared genetic architecture between insomnia and CRP using large-scale genomic data. CRP levels were significantly elevated in 130 611 individuals with insomnia compared with 327 375 controls in the UK Biobank. Genome-wide genetic correlation, pleiotropic analysis, colocalization, Mendelian randomization (MR), and functional annotation were used to characterize shared genetic architecture and biological pathways. Insomnia and CRP showed a significant positive genetic correlation. We identified 125 pleiotropic loci jointly associated with insomnia and CRP. Functional annotation implicated chromatin organization and nucleosome assembly, while pathway analyses highlighted immune signaling, cellular senescence, and programmed cell death. Colocalization analysis provided support for shared causal variants at six loci in or near APOE, HLA-B, NLGN1, AK5/DNAJB4, FAM114A2/GRIA1, and SATB1. Bidirectional MR provided stronger evidence for a directional relationship from insomnia liability to elevated CRP than in the reverse direction. This study uncovers shared genetic mechanisms linking insomnia and systemic inflammation. The directional genetic relationship from insomnia liability to elevated CRP suggests that sleep dysfunction may contribute to inflammatory processes.

بی‌خوابی یکی از اختلالات شایع خواب است که شواهد فزاینده‌ای نقش فرایندهای ایمنی و التهابی را در آن نشان می‌دهد. سطوح بالای پروتئین واکنشی C (CRP) که نشانگر التهاب سیستمیک است، اغلب در افراد دارای خواب ضعیف مشاهده می‌شود، اما مبنای ژنتیکی این رابطه همچنان نامشخص باقی مانده است. هدف این مطالعه، توصیف معماری ژنتیکی مشترک بین بی‌خوابی و CRP با استفاده از داده‌های ژنومی در مقیاس بزرگ است. سطوح CRP در ۱۳۰٬۶۱۱ فرد مبتلا به بی‌خوابی نسبت به ۳۲۷٬۳۷۵ فرد کنترل در بانک زیستی بریتانیا به طور معناداری بالاتر بود. برای توصیف معماری ژنتیکی مشترک و مسیرهای زیستی، از همبستگی ژنتیکی در سراسر ژنوم، تحلیل پلئوتروپیک، هم‌مکانی، رندوم‌سازی مندلی (MR) و حاشیه‌نویسی عملکردی استفاده شد. بی‌خوابی و CRP همبستگی ژنتیکی مثبت و معناداری نشان دادند. ما ۱۲۵ جایگاه پلئوتروپیک شناسایی کردیم که به طور مشترک با بی‌خوابی و CRP مرتبط بودند. حاشیه‌نویسی عملکردی به سازماندهی کروماتین و مونتاژ نوکلئوزوم اشاره داشت، در حالی که تحلیل مسیرها بر سیگنالینگ ایمنی، پیری سلولی و مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول تأکید کرد. تحلیل هم‌مکانی از وجود واریانت‌های علّی مشترک در شش جایگاه در یا نزدیک APOE، HLA-B، NLGN1، AK5/DNAJB4، FAM114A2/GRIA1 و SATB1 حمایت کرد. رندوم‌سازی مندلی دوسویه شواهد قوی‌تری برای رابطه جهت‌دار از استعداد بی‌خوابی به افزایش CRP نسبت به جهت معکوس ارائه داد. این مطالعه سازوکارهای ژنتیکی مشترک مرتبط‌کننده بی‌خوابی و التهاب سیستمیک را آشکار می‌کند. رابطه ژنتیکی جهت‌دار از استعداد بی‌خوابی به افزایش CRP نشان می‌دهد که اختلال خواب ممکن است به فرایندهای التهابی کمک کند.

Sleep has been linked to brain waste clearance and glymphatic/perivascular transport, yet whether insomnia shares genetic architecture with perivascular diffusivity remains unclear. Here we show that insomnia liability and diffusion tensor imaging measures along the perivascular space have little genome-wide genetic correlation but converge locally at chromosome 17q21.31. Polygenic enrichment, conjunctional false discovery rate, and Bayesian colocalization analyses support shared statistical signals in this region, which contains the MAPT inversion locus. Transcriptome-wide, gene-level fine-mapping, and summary-data Mendelian randomization analyses prioritize HEXIM1, ACBD4, EFTUD2, and MAPT. Tissue, cell-type, spatial transcriptomic, and sleep-perturbation analyses place these candidates in neuronal, glial, immune, vascular, and perivascular contexts, with effects varying by brain region and imaging phenotype. Together, these findings support localized genetic convergence rather than a genome-wide shared architecture and provide biological context for future studies of perivascular imaging phenotypes and neurodegeneration-related processes. Insomnia and MRI-derived perivascular diffusivity show little genome-wide genetic correlation but converge locally at 17q21.31, highlighting HEXIM1, ACBD4, EFTUD2 and MAPT.

خواب با پاک‌سازی ضایعات مغزی و انتقال گلیمفاتیک/پری‌عروقی مرتبط است، اما اینکه آیا بی‌خوابی معماری ژنتیکی مشترکی با نفوذپذیری پری‌عروقی دارد یا خیر، همچنان نامشخص است. در این پژوهش نشان داده‌ایم که استعداد ابتلا به بی‌خوابی و سنجش‌های تصویربرداری تنسور انتشار در امتداد فضای پری‌عروقی، همبستگی ژنتیکی گسترده‌ای در سراسر ژنوم ندارند اما به طور موضعی در کروموزوم 17q21.31 همگرا می‌شوند. تحلیل‌های غنی‌سازی چندژنی، نرخ کشف کاذب مشترک و هم‌موضعی‌سازی بیزی از سیگنال‌های آماری مشترک در این ناحیه که جایگاه وارونگی MAPT را در بر می‌گیرد، حمایت می‌کنند. تحلیل‌های ترنسکریپتومیک در سراسر ژنوم، ریزنگاری در سطح ژن و رندومیزاسیون مندلی با داده‌های خلاصه، ژن‌های HEXIM1، ACBD4، EFTUD2 و MAPT را اولویت‌بندی می‌کنند. تحلیل‌های بافتی، نوع سلولی، ترنسکریپتومیک فضایی و اختلال خواب این ژن‌های کاندید را در زمینه‌های نورونی، گلیال، ایمنی، عروقی و پری‌عروقی قرار می‌دهند و اثرات آن‌ها بسته به ناحیه مغزی و فنوتیپ تصویربرداری متفاوت است. این یافته‌ها از همگرایی ژنتیکی موضعی به جای معماری مشترک ژنتیکی در سراسر ژنوم حمایت می‌کند و زمینه زیستی لازم را برای مطالعات آینده در زمینه فنوتیپ‌های تصویربرداری پری‌عروقی و فرایندهای مرتبط با نورودژنراسیون فراهم می‌سازد. بی‌خوابی و نفوذپذیری پری‌عروقی مشتق‌شده از MRI همبستگی ژنتیکی گسترده‌ای ندارند اما به طور موضعی در 17q21.31 همگرا می‌شوند و ژن‌های HEXIM1، ACBD4، EFTUD2 و MAPT را برجسته می‌سازند.