gene-environment interaction

The underlying mechanisms linking childhood maltreatment (CM) to adverse health outcomes are unclear. Here, we estimated CM pleiotropy across human phenome, also assessing the role of socioeconomic factors. Specifically, we performed a phenome-wide association study (PheWAS) of CM-associated loci using electronic health records and genetic data from the All of Us Research Program (N = 98,551), FinnGen Project (N = 377,277), and Million Veteran Program (N = 449,042). To characterize CM pleiotropy, we also conducted genetic correlation (rg), latent causal variable analysis (LCV), and bidirectional Mendelian randomization (MR) analyses. Additionally, multi-trait conditional and joint analysis and multivariate MR (MVMR) were performed to estimate whether genetically inferred CM associations are partially explained by household income (HI, a proxy for socioeconomic factors). PheWAS revealed CM loci associations with 66 medical outcomes (p < 2.76 × 10 −6 ), including psychiatric, musculoskeletal, circulatory, neurologic, and respiratory conditions. Similarly, we observed 285 CM genetic correlations (p < 3.24 × 10 −5 ) with a range of medical domains. Among them, emotional disorders starting during childhood or adolescence showed the highest CM genetic overlap (rg=0.75). LCV analysis revealed CM genetic relationships with musculoskeletal, metabolic, respiratory, and eye-related outcomes. For these, MR analyses highlighted bidirectional and heterogeneous effects possibly due to dynastic confounders, and MVMR showed a reduced effect of CM genetic liability after accounting for HI. In conclusion, different pleiotropic mechanisms likely contribute to CM relationships with several health domains, which appear to be at least partially explained by socioeconomic factors.

سازوکارهای زیربنایی که بدرفتاری دوران کودکی (CM) را به پیامدهای نامطلوب سلامت مرتبط می‌کنند، هنوز به‌روشنی مشخص نشده‌اند. در این پژوهش، پلیوتروپی CM در سراسر فنوم انسانی برآورد شد و همچنین نقش عوامل اجتماعی‌اقتصادی مورد ارزیابی قرار گرفت. به طور مشخص، مطالعه انجمنی فنوم‌گسترده (PheWAS) بر روی جایگاه‌های مرتبط با CM با استفاده از پرونده‌های الکترونیک سلامت و داده‌های ژنتیکی از برنامه پژوهشی All of Us (N = 98,551)، پروژه FinnGen (N = 377,277) و برنامه Million Veteran (N = 449,042) انجام شد. برای توصیف پلیوتروپی CM، همبستگی ژنتیکی (rg)، تحلیل متغیر علّی نهفته (LCV) و تحلیل‌های تصادفی‌سازی مندلی دوطرفه (MR) نیز صورت گرفت. افزون بر این، تحلیل شرطی و مشترک چندصفتی و تصادفی‌سازی مندلی چندمتغیره (MVMR) برای برآورد این‌که آیا ارتباطات استنباط‌شده ژنتیکی CM تا حدی توسط درآمد خانوار (HI، به عنوان نماینده‌ای برای عوامل اجتماعی‌اقتصادی) تبیین می‌شود، انجام شد. PheWAS ارتباط جایگاه‌های CM را با ۶۶ پیامد پزشکی (p < 2.76 × 10 −6) از جمله اختلالات روان‌پزشکی، اسکلتی‌عضلانی، گردش خون، عصبی و تنفسی نشان داد. به طور مشابه، ۲۸۵ همبستگی ژنتیکی CM (p < 3.24 × 10 −5) با دامنه‌ای از حوزه‌های پزشکی مشاهده شد. در میان آن‌ها، اختلالات هیجانی آغازشونده در دوران کودکی یا نوجوانی بیشترین همپوشانی ژنتیکی با CM را نشان دادند (rg=0.75). تحلیل LCV روابط ژنتیکی CM با پیامدهای اسکلتی‌عضلانی، متابولیک، تنفسی و مرتبط با چشم را آشکار ساخت. برای این موارد، تحلیل‌های MR اثرات دوطرفه و ناهمگن را که احتمالاً ناشی از عوامل مخدوش‌کننده سلسله‌ای هستند، برجسته کرد و MVMR کاهش اثر استعداد ژنتیکی CM پس از لحاظ درآمد خانوار را نشان داد. در نتیجه، به نظر می‌رسد سازوکارهای پلیوتروپیک متفاوتی در روابط CM با چندین حوزه سلامت نقش دارند که این روابط دست‌کم تا حدی توسط عوامل اجتماعی‌اقتصادی تبیین می‌شوند.

Abstract While socioeconomic status (SES), time in preschool (TiP) and their interaction are related to reading ability, the results have been mixed. This study assessed whether the shared environment mediated these associations using a longitudinal behavior genetic design. Further, this study contrasted the source of variance in reading accounted for by (a) SES and TiP, against that of (b) genes, the shared environment, and the unique environment. Participants were 511 monozygotic twin pairs, and 515 dizygotic same-sex twin pairs from Australia, the United States and Scandinavia. They were assessed at preschool, kindergarten, grade 1, and grade 2. The interaction between TiP and SES did not explain variance in reading at any stage. At preschool, SES and TiP combined accounted for 9% of the total variance in reading, or 17.6% of the shared environment variance. Of that 9%, SES explained 8.1% independent of TiP. By Grade 2, SES and TiP explained 4% of the total variance, or 57% of the shared environment variance. Of that 4%, SES accounted for 3% with TiP accounting for just 1%. It was found that SES, but not TiP, had a small but significant influence on reading over time, and is a substantial mediator of the shared environment influence of reading by Grade 2.

چکیده: اگرچه وضعیت اجتماعی‌اقتصادی (SES)، مدت زمان حضور در پیش‌دبستانی (TiP) و تعامل آن‌ها با توانایی خواندن مرتبط هستند، نتایج پژوهش‌ها متفاوت بوده است. این مطالعه بررسی کرد که آیا محیط مشترک این ارتباطات را با استفاده از یک طرح ژنتیک رفتاری طولی میانجی‌گری می‌کند یا خیر. همچنین، این پژوهش منبع واریانس در خواندن را که توسط (الف) SES و TiP و (ب) ژن‌ها، محیط مشترک و محیط منحصر به فرد تبیین می‌شود، مقایسه کرد. شرکت‌کنندگان شامل ۵۱۱ جفت دوقلوی همسان و ۵۱۵ جفت دوقلوی غیرهمسان هم‌جنس از استرالیا، ایالات متحده و اسکاندیناوی بودند. آن‌ها در مقاطع پیش‌دبستانی، مهدکودک، پایه اول و پایه دوم ارزیابی شدند. تعامل بین TiP و SES در هیچ یک از مراحل، واریانس توانایی خواندن را تبیین نکرد. در پیش‌دبستانی، SES و TiP در مجموع ۹٪ از کل واریانس خواندن یا ۱۷٫۶٪ از واریانس محیط مشترک را تبیین کردند. از این ۹٪، SES به طور مستقل از TiP، ۸٫۱٪ را تبیین کرد. تا پایه دوم، SES و TiP مجموعاً ۴٪ از کل واریانس یا ۵۷٪ از واریانس محیط مشترک را تبیین کردند. از این ۴٪، SES معادل ۳٪ و TiP تنها ۱٪ را تبیین کرد. نتایج نشان داد که SES، اما نه TiP، تأثیر اندک اما معناداری بر خواندن در طول زمان دارد و تا پایه دوم، میانجی قابل توجهی برای تأثیر محیط مشترک بر خواندن است.