Dopaminergic

The involvement of oxytocin in social behavior is well established, yet its interaction with neuromodulatory systems, such as serotonin and dopamine, remains incompletely understood. Here, we utilized immunohistochemistry, anatomical tracing, chemogenetic, and ex vivo electrophysiological approaches primarily in male mice, with female mice used only for an additional anatomical tracing control experiment, investigate how oxytocin modulates serotonergic and dopaminergic neuronal populations. Employing the dual-eGRASP tool, we visualized oxytocinergic projections from the paraventricular nucleus (PVN) to the serotonergic and dopaminergic neurons in dorsal raphe nucleus (DRN). Blocking oxytocin receptors in the DRN attenuated social interaction behavior. Additionally, analysis of c-Fos levels and neuronal excitability revealed that oxytocin inhibits serotonergic neurons while activating dopaminergic neurons in the DRN. Our findings suggest a bidirectional regulatory role of oxytocin signaling in the DRN serotonergic and dopaminergic neurons. Significance Statement Social behavior relies on interactions among neuromodulatory systems, yet how oxytocin communicates with serotonin and dopamine circuits remains unclear. We identify the DRN as a functionally relevant target of hypothalamic oxytocin neurons during social approach. Using dual-eGRASP, we visualize contacts from PVN oxytocin neurons onto both serotonergic and dopaminergic DRN. Blocking oxytocin receptors in the DRN reduces social interaction without affecting locomotion. Moreover, oxytocin suppresses serotonergic neuronal activity while increasing dopaminergic neuronal activation, revealing opposing control of two prosocial neuromodulatory populations within the same region. These findings provide a circuit framework for how oxytocin coordinates social behavior through bidirectional modulation of dorsal raphe neuromodulators.

نقش اکسی‌توسین در رفتار اجتماعی به‌خوبی اثبات شده است، اما تعامل آن با سیستم‌های نوروماژولاتوری مانند سروتونین و دوپامین هنوز به‌طور کامل درک نشده است. در این پژوهش، با استفاده از روش‌های ایمنوهیستوشیمی، ردیابی آناتومیکی، شیمی‌ژنتیک و الکتروفیزیولوژی خارج‌زنده عمدتاً در موش‌های نر و استفاده از موش‌های ماده صرفاً برای آزمایش کنترل ردیابی آناتومیکی اضافی، بررسی کردیم که اکسی‌توسین چگونه جمعیت‌های نورونی سروتونرژیک و دوپامینرژیک را تعدیل می‌کند. با به‌کارگیری ابزار dual-eGRASP، پروجکشن‌های اکسی‌توسینرژیک از هسته پاراونتریکولار (PVN) به نورون‌های سروتونرژیک و دوپامینرژیک در هسته رافه پشتی (DRN) را مشاهده کردیم. مسدودسازی گیرنده‌های اکسی‌توسین در DRN رفتار تعامل اجتماعی را کاهش داد. همچنین، تحلیل سطوح c-Fos و تحریک‌پذیری نورونی نشان داد که اکسی‌توسین نورون‌های سروتونرژیک را مهار و نورون‌های دوپامینرژیک را در DRN فعال می‌کند. یافته‌های ما نقش تنظیمی دوسویه سیگنال‌دهی اکسی‌توسین در نورون‌های سروتونرژیک و دوپامینرژیک DRN را پیشنهاد می‌کند. بیان اهمیت: رفتار اجتماعی مبتنی بر تعامل میان سیستم‌های نوروماژولاتوری است، اما نحوه ارتباط اکسی‌توسین با مدارهای سروتونین و دوپامین همچنان نامشخص است. ما DRN را به‌عنوان هدف عملکردی نورون‌های اکسی‌توسین هیپوتالاموس در رویکرد اجتماعی شناسایی کردیم. با استفاده از dual-eGRASP، تماس‌های نورون‌های اکسی‌توسین PVN با هر دو جمعیت سروتونرژیک و دوپامینرژیک DRN را مشاهده کردیم. مسدودسازی گیرنده‌های اکسی‌توسین در DRN تعامل اجتماعی را بدون تأثیر بر حرکت کاهش می‌دهد. افزون بر این، اکسی‌توسین فعالیت نورون‌های سروتونرژیک را سرکوب و فعالیت نورون‌های دوپامینرژیک را افزایش می‌دهد و کنترل متضاد دو جمعیت نوروماژولاتوری طرفدار اجتماع را در یک ناحیه نشان می‌دهد. این یافته‌ها چارچوبی مداری برای چگونگی هماهنگی رفتار اجتماعی توسط اکسی‌توسین از طریق تعدیل دوسویه نوروماژولاتورهای هسته رافه پشتی ارائه می‌کند.

Sex differences in social aggression are widespread across the animal kingdom, with males typic-ally displaying greater territoriality. While this dimorphism has traditionally been attributed to sex hormones, sex chromosomes can also contribute to it independently of hormonal influence. In the African pygmy mouse Mus minutoides , naturally occurring sex-reversed XY females (named X*Y due to a mutation on the X chromosome) are highly territorial in comparison to the other female genotypes present in the population (XX and XX*). However, the molecular basis of this phenotype remains unknown. Here, we evaluate molecular factors – known to correlate with aggressiveness – following a standardized behavioural assessment of aggression. We focus on i) the androgen pathway by quantifying testosterone serum levels and expression of its receptor in the brain; ii) the brain dopaminergic system through expression of dopamine-regulating genes, including the sex-determining Sry gene; and iii) neuroendocrine circuits, via vasopressin and oxytocin expression. These systems, although distinct, converge on hypothalamic-limbic circuits that regulate social behaviour and threat responses, providing an integrated framework for the modulation of aggression. Contrary to earlier reports, we found reduced level of aggression in X*Y females, likely to reflect a breeding facility effect. We also observe no correlations between aggressiveness and androgen levels or gene expression of the tested factors. However, our results support a stimulation of the dopaminergic system and of the oxytocin pathway following the agonistic assay suggesting their potential involvement in aggression-related responses. This further supports the idea that aggression is multifactorial. It is shaped by the interaction of several neuroendocrine and neurotransmitter pathways rather than a single determinant.

تفاوت‌های جنسی در پرخاشگری اجتماعی در سراسر قلمرو جانوری گسترده است و معمولاً نرها رفتار قلمرویی بیشتری از خود نشان می‌دهند. اگرچه این دگرریختی به طور سنتی به هورمون‌های جنسی نسبت داده می‌شود، کروموزوم‌های جنسی نیز می‌توانند مستقل از تأثیرات هورمونی در آن نقش داشته باشند. در موش کوتوله آفریقایی Mus minutoides، ماده‌های XY با وارونگی جنسی (که به دلیل جهش در کروموزوم X با عنوان X*Y شناخته می‌شوند) در مقایسه با سایر ژنوتیپ‌های ماده موجود در جمعیت (XX و XX*) رفتار قلمرویی بالایی دارند. با این حال، مبنای مولکولی این فنوتیپ همچنان ناشناخته باقی مانده است. در این پژوهش، عوامل مولکولی مرتبط با پرخاشگری پس از ارزیابی رفتاری استاندارد پرخاشگری بررسی می‌شود. تمرکز پژوهش بر: ۱) مسیر آندروژنی از طریق سنجش سطح سرمی تستوسترون و بیان گیرنده آن در مغز؛ ۲) سیستم دوپامینرژیک مغز از طریق سنجش بیان ژن‌های تنظیم‌کننده دوپامین، از جمله ژن تعیین‌کننده جنسیت Sry؛ و ۳) مدارهای نورواندوکرین از طریق سنجش بیان وازوپرسین و اکسی‌توسین است. این سیستم‌ها با وجود تمایز، بر مدارهای هیپوتالاموس-لیمبیک که رفتار اجتماعی و پاسخ به تهدید را تنظیم می‌کنند، همگرا می‌شوند و چارچوبی یکپارچه برای تعدیل پرخاشگری فراهم می‌آورند. برخلاف گزارش‌های پیشین، در این پژوهش سطح پرخاشگری در ماده‌های X*Y کاهش یافته مشاهده شد که احتمالاً بازتابی از اثر شرایط پرورشی است. همچنین هیچ همبستگی میان پرخاشگری و سطوح آندروژن یا بیان ژنی عوامل مورد بررسی مشاهده نشد. با این حال، نتایج پژوهش از تحریک سیستم دوپامینرژیک و مسیر اکسی‌توسین پس از آزمون رفتار پرخاشگرانه حمایت می‌کند که نشان‌دهنده نقش احتمالی آن‌ها در پاسخ‌های مرتبط با پرخاشگری است. این یافته‌ها بیش از پیش بر چندعاملی بودن پرخاشگری تأکید می‌کند؛ به گونه‌ای که این رفتار حاصل تعامل چندین مسیر نورواندوکرین و انتقال‌دهنده عصبی است و نه یک عامل منفرد.

Maternal behaviors are evolutionarily conserved yet sensitive to environmental factors such as resource availability. Scarcity-adversity, modeled by providing dams with reduced bedding and nesting materials, reliably induces changes in sensitive and insensitive pup-directed maternal behaviors. Ventral tegmental area (VTA) dopamine (DA) neurons are activated by pup interactions and required for the expression of normal maternal behaviors. However, the effects of postpartum scarcity-adversity on dam VTA DA neuron activity during caregiving alterations remain unexplored. We conducted in vivo fiber photometry recordings of VTA DA neuron activity using Cre-dependent GCaMP7f in postpartum female TH-Cre rat dams in control or scarcity-adversity conditions. Dams were assigned to control or scarcity-adversity conditions on postpartum day (PD) 2 and underwent daily fiber photometry recordings during naturalistic maternal behavior observation sessions and a food pellet reward retrieval task through PD 5. Scarcity-adversity dams showed significantly elevated VTA DA neuron activity during insensitive caregiving, reflected by increased area under the curve, with no group differences during sensitive care. Additionally, scarcity-adversity dams exhibited a decrease in frequency of peaks when separated from their pups (i.e., out of nest), with no group differences during pup contact or nursing. Critically, alterations in VTA DA neuron activity in scarcity-adversity dams were not observed during food reward retrieval, suggesting that postpartum scarcity-adversity selectively disrupts VTA DA dynamics within the maternal caregiving context. These findings show that postpartum resource scarcity induces context-specific alterations in VTA DA neuron activity and provide a foundation for future investigation of projection-specific mechanisms underlying adversity-induced maternal behavior deficits. Significance Statement Postpartum adversity compromises maternal caregiving and increases risk for postpartum depression, but how it alters real-time maternal brain function during active caregiving is poorly understood. Using fiber photometry in TH-Cre dams exposed to resource scarcity, we demonstrate that adversity alters ventral tegmental area (VTA) dopamine (DA) neuron activity during ongoing maternal behavior in a context-dependent manner. Adversity elevated VTA DA neuron activity during insensitive caregiving and reduced VTA DA activity during pup separation, without affecting VTA DA responses to food. These findings reveal that postpartum scarcity-adversity shapes the motivational architecture of maternal caregiving through context-specific alterations in VTA DA neuron dynamics, providing a neurobiological framework for understanding how adverse postpartum environments impair maternal care quality without broadly affecting reward processing.

رفتارهای مادری از لحاظ تکاملی حفظ شده‌اند، اما نسبت به عوامل محیطی مانند دسترسی به منابع حساس هستند. کمبود و سختی، که با فراهم کردن مواد بستر و لانه‌سازی کاهش‌یافته برای مادران مدل‌سازی می‌شود، به طور قابل اعتمادی موجب تغییر در رفتارهای مادری حساس و غیرحساس نسبت به توله‌ها می‌گردد. نورون‌های دوپامینرژیک ناحیه تهویه شکمی (VTA) با تعاملات با توله‌ها فعال می‌شوند و برای بروز رفتارهای مادری طبیعی ضروری هستند. با این حال، اثرات کمبود و سختی پس از زایمان بر فعالیت نورون‌های دوپامینرژیک VTA در مادران طی تغییرات مراقبتی هنوز بررسی نشده است. ما با استفاده از فوتومتری فیبری درون‌زنده و GCaMP7f وابسته به Cre، فعالیت نورون‌های دوپامینرژیک VTA را در موش‌های ماده TH-Cre در شرایط کنترل یا کمبود و سختی پس از زایمان ثبت کردیم. مادران در روز دوم پس از زایمان (PD2) به شرایط کنترل یا کمبود و سختی تخصیص داده شدند و طی روزهای بعد، ثبت‌های روزانه فوتومتری فیبری در طول جلسات مشاهده رفتار مادری طبیعی و یک آزمون دریافت پاداش غذایی تا روز پنجم پس از زایمان (PD5) انجام شد. مادران گروه کمبود و سختی، افزایش معنی‌داری در فعالیت نورون‌های دوپامینرژیک VTA طی مراقبت غیرحساس نشان دادند که با افزایش مساحت زیر منحنی منعکس شد، در حالی که در مراقبت حساس تفاوتی بین گروه‌ها مشاهده نشد. همچنین، مادران کمبود و سختی کاهش در فراوانی قله‌های فعالیت هنگام جدایی از توله‌ها (یعنی خارج از لانه) نشان دادند، بدون تفاوت گروهی در هنگام تماس با توله‌ها یا شیردهی. به طور مهم، تغییرات فعالیت نورون‌های دوپامینرژیک VTA در مادران کمبود و سختی هنگام دریافت پاداش غذایی مشاهده نشد، که نشان می‌دهد کمبود و سختی پس از زایمان به طور انتخابی پویایی VTA DA را در زمینه مراقبت مادری مختل می‌کند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که کمبود منابع پس از زایمان موجب تغییرات زمینه‌محور در فعالیت نورون‌های دوپامینرژیک VTA می‌شود و زمینه‌ای برای بررسی‌های آینده درباره سازوکارهای اختصاصی مسیرهای عصبی در نقص رفتار مادری ناشی از سختی فراهم می‌آورد. اهمیت پژوهش: سختی پس از زایمان موجب تضعیف مراقبت مادری و افزایش خطر افسردگی پس از زایمان می‌شود، اما نحوه تأثیر آن بر عملکرد مغز مادر در زمان واقعی طی مراقبت فعال به خوبی شناخته نشده است. با استفاده از فوتومتری فیبری در موش‌های TH-Cre تحت کمبود منابع، نشان دادیم که سختی، فعالیت نورون‌های دوپامینرژیک ناحیه تهویه شکمی (VTA) را طی رفتار مادری جاری به صورت وابسته به زمینه تغییر می‌دهد. سختی موجب افزایش فعالیت نورون‌های دوپامینرژیک VTA در مراقبت غیرحساس و کاهش فعالیت VTA DA در زمان جدایی از توله‌ها شد، بدون تأثیر بر پاسخ VTA DA به غذا. این یافته‌ها نشان می‌دهد که کمبود و سختی پس از زایمان معماری انگیزشی مراقبت مادری را از طریق تغییرات زمینه‌محور در پویایی نورون‌های دوپامینرژیک VTA شکل می‌دهد و چارچوبی عصب‌زیستی برای درک چگونگی تضعیف کیفیت مراقبت مادری توسط محیط‌های نامطلوب پس از زایمان بدون تأثیر گسترده بر پردازش پاداش فراهم می‌کند.

BACKGROUND: Digital handwriting distinguishes PD patients from healthy controls but is rarely assessed quantitatively. OBJECTIVES: To evaluate digital handwriting as an objective tool to assess motor impairment, dopaminergic response, and progression in PD. METHODS: Participants (Healthy Controls, n = 52; De Novo PD Patients assessed at baseline and after 7 weeks, n = 50; PD Patients in OFF-ON states following inhaled levodopa, n = 26; PD Progression Patients, n = 60) wrote a standard sentence on a digitizing tablet. RESULTS: De Novo PD Patients showed reduced handwriting speed and increased in-air time. Acute dopaminergic stimulation in OFF-ON states was associated with shorter in-surface and in-air time. Longer disease duration was associated with increased variability in speed and acceleration. Higher MDS-UPDRS Part III scores were associated with lower speed and acceleration. CONCLUSIONS: Digital handwriting is an objective digital biomarker for quantifying PD dysgraphia and its response to dopaminergic treatment.

زمینه: دست‌نویسی دیجیتال بیماران مبتلا به پارکینسون (PD) را از افراد سالم متمایز می‌کند، اما به‌ندرت به‌صورت کمی ارزیابی می‌شود. اهداف: ارزیابی دست‌نویسی دیجیتال به‌عنوان ابزاری عینی برای سنجش نقص حرکتی، پاسخ دوپامینرژیک و پیشرفت بیماری در PD. روش‌ها: شرکت‌کنندگان (گروه کنترل سالم، n = ۵۲؛ بیماران De Novo PD ارزیابی‌شده در ابتدا و پس از ۷ هفته، n = ۵۰؛ بیماران PD در وضعیت‌های OFF-ON پس از مصرف لوودوپای استنشاقی، n = ۲۶؛ بیماران PD با پیشرفت بیماری، n = ۶۰) یک جمله استاندارد را روی تبلت دیجیتال نوشتند. نتایج: بیماران De Novo PD کاهش سرعت دست‌نویسی و افزایش زمان در هوا را نشان دادند. تحریک حاد دوپامینرژیک در وضعیت‌های OFF-ON با کاهش زمان روی سطح و زمان در هوا همراه بود. مدت زمان طولانی‌تر بیماری با افزایش واریانس سرعت و شتاب همراه بود. نمرات بالاتر MDS-UPDRS بخش III با سرعت و شتاب پایین‌تر ارتباط داشت. نتیجه‌گیری: دست‌نویسی دیجیتال یک زیست‌نشانگر دیجیتال عینی برای کمی‌سازی دیس‌گرافیای PD و پاسخ آن به درمان دوپامینرژیک است.